Farma-SMI News nr.14/2013

TOS - LA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA NELLA MENOPAUSA

I RISULTATI DEI NUOVI STUDI DISPONIBILI RIVOLUZIONANO LA PRATICA

 Nel N°13 FarmaSMI ci siamo occupati di terapia contraccettiva orale in età fertile. Per affinità dei temi crediamo opportuno tornare su un altro capitolo altamente controverso, che ha determinato negli ultimi anni infinite discussioni e problemi  di difficile interpretazione nella nostra pratica clinica quotidiana:

 è da consigliare la terapia ormonale sostitutiva  in menopausa ?

PREMESSA

La TOS iniziò ad essere praticata negli anni ’80 , a partire dagli USA, sulla base di conferenze di consenso e di  studi osservazionali, ma senza solide basi scientifiche di supporto. Gli innegabili vantaggi estetici scavalcarono allora qualsivoglia presupposto scientifico: esempio paradigmatico della potenza dei nuovi valori consacrati dalla società dell’immagine!

Negli anni ’90 furono programmati alcuni trials clinici rigorosi per verificarne scientificamente l’indicazione: i più importanti gli studi HERS 1 e 2 e il Progetto Whi. Una parte di quest’ultimo coinvolse per 11 anni 160mila donne statunitensi tra i 50 e i 79 anni ( e continua ancora con altri obiettivi), e … qui “cascò l’asino”: i risultati smentirono clamorosamente gran parte dei presupposti relativi alle indicazioni alla TOS, e gli altri studi non furono dirimenti.

 

I risultati mostrarono addirittura un aumento del rischio delle patologie bersaglio della TOS, come infarto, trombosi venose e tumore del seno. E il ricorso alla TOS subì un duro colpo, anche in Italia, dove in verità l’uso di farmaci ormonali è sempre stato contenuto. Dal 2000 al 2010, i consumi si sono dimezzati da 30 dosi giornaliere ogni mille abitanti (DDD)  a 15 DDD, con una diminuzione media annuale pari a -5,4% . Secondo l’Istituto Superiore di Sanità le donne italiane trattate sono oggi meno di 300mila, il 4-5% delle donne in menopausa: un calo drammatico per la qualità di vita delle donne.

LA TOS OGGI

In realtà lo studio Whi fu criticato da più parti per gli innumerevoli suoi punti deboli: età avanzata delle donne arruolate, media del BMI molto elevata, dosi di ormoni superiori a quelle attualmente in uso, inadeguatezza della randomizzazione... Ma come spesso succede per i temi di grande interesse sia terapeutico, che economico e, in questo caso, nondimeno anche di grande impatto sul costume, molti sperimentatori si gettarono nella mischia e sono ora disponibili una serie di nuovi studi, alcuni di notevole caratura, e anche di grande dimensione come lo studio KEEPS  - del quale abbiamo solo risultati preliminari -  che confermano comunque, tutti, in modo convincentemente univoco, una serie di interessanti dati scientifici:

·         già l'analisi per sottogruppi del Whi aveva evidenziato che, se la TOS viene iniziata poco tempo dopo la menopausa, non si c’è aumento del rischio cardiaco rispetto al placebo, come invece avviene se la TOS viene iniziata dopo 10 o più anni dalla menopausa ;

·          l’analisi di altri dati del Progetto Whi evidenziava un effetto cardioprotettivo della TOS dopo 6 anni di terapia per le donne che avevano iniziato la terapia subito dopo la menopausa, il dato è stato confermato da una matanalisi su studi recenti dall’American Association of Clinical Endocrinologists ;

·         una metanalisi del 2004 suggerisce come la TOS iniziata prima dei 60 anni riduce in maniera statisticamente significativa i decessi, del 39% (con un NNT di 44), mentre non ci sono cambiamenti della mortalità nelle donne con più di 60 anni ;

·         lo studio KEEPS (dati preliminari) dimostra che la TOS iniziata precocemente dopo la menopausa con basse dosi di estrogeni transdermici e progesterone mensile ciclico non comporta aumento del rischio cardiaco e migliora l'ansia e la depressione ;

·         ma un anno fa il BMJ pubblica uno studio danese, iniziato negli anni 1990-1993 e interrotto dopo 11 anni, al momento della pubblicazione dei risultati del Whi. La TOS determinava, al momento dell’interruzione, una riduzione dei decessi (endpoint primario) del 52% !!!   (p = 0,015) , 15 nel gruppo TOS e 26 nel gruppo controllo, senza alcun aumento del rischio neoplastico né generale né, in particolare, del rischio di cancro mammario. Gli autori hanno continuato in questi anni comunque a seguire le 1006 partecipanti, per un totale di 16 anni di follow up. Ebbene, all! a pubblicazione dello studio nell’ottobre scorso, sono stati confermati  i risultati eclatanti ottenuti nell’osservazione a10 anni!

 

Queste novità hanno ovviamente avviato una profonda revisione sulle linee guida per la TOS.

Riassumiamo le attuali indicazioni delle principali società scientifiche internazionali del settore:

1.    Le donne dovrebbero ricevere un' informazione adeguata sui rischi e sui benefici della TOS in modo da poter effettuare una scelta consapevole.

2.    La TOS dovrebbe essere individualizzata per quanto riguarda dosaggi e durata.

3.    Il medico dovrebbe effettuare una rivalutazione della terapia ogni anno.

4.    La TOS è efficace e appropriata per prevenire le fratture correlate all'osteoporosi.  

5.      Per le donne i cui sintomi della menopausa includono solamente secchezza vaginale o fastidio durante i rapporti sessuali sono da preferire dosi ridotte di estrogeni, per via topica e per tempi adeguati.

6.      Nelle donne con età inferiore a 60 anni o nei primi 10 anni dopo la menopausa la TOS è il trattamento più efficace per i sintomi vasomotori associati alla menopausa e i benefici superano i rischi. 

7.    L'estrogeno come singolo agente per via sistemica è indicato nelle donne isterectomizzate. In età inferiore ai 60 anni o in menopausa da non più di 10 anni, la TOS con soli estrogeni, alla dose standard, può ridurre in modo significativo anche l’incidenza di malattia coronarica e di tutte le cause di mortalità.

8.     Nelle altre donne con l'utero conservato all’estrogeno deve essere abbinato un progestinico: l’associazione non sembra dare benefici in termini di mortalità, risultando neutrale, senza alcun aumento né riduzione, quindi, del rischio cardiovascolare.

9.    I benefici della Tos sono pertanto più evidenti nelle donne di età inferiore ai 60 anni o che sono in menopausa da non più di 10 anni, non solo per la riduzione dei sintomi della menopausa ma anche per la prevenzione delle fratture da osteoporosi.

10. Se la paziente ha più di 60 anni si dovrebbero usare basse dosi, preferibilmente per via trans dermica, meno rischiose sul fronte del rischio trombo embolico e di ictus ischemico.

11.Nei casi di menopausa precoce da insufficienza ovarica prematura la TOS sistemica è raccomandata, almeno fino all'età media della menopausa naturale.

12.La Tos risulta associata ad un aumento del rischio di tromboembolismo venoso e stroke ischemico, ma il rischio assoluto rimane estremamente ridotto nelle donne di età inferiore ai 60 anni.

13.Il rischio di cancro al seno nelle donne dopo i 50 anni è associato alla componente progestinica della TOS e alla durata della terapia. Decresce alla sospensione del trattamento. Dose e durata della TOS devono essere pertanto coerenti con il raggiungimento degli obiettivi terapeutici e con la sicurezza del trattamento, che va valutato su base individuale. Secondo gli esperti questo problema è molto complesso: il rischio di tumore al seno è stato identificato principalmente con la combinazione di estrogeni e progestinici ed è in funzione della durata del trattamento, ma il rischio attribuibile alla TOS sembra drasticamente ridotto rispetto allo studio Whi. Comunq! ue nessun documento fornisce attualmente specifiche raccomandazioni sul tipo di terapia ormonale o sulla durata del trattamento per minimizzare il rischio.

14.Controindicazioni assolute: la TOS non va prescritta alle donne reduci da un tumore al seno e non è raccomandato l’uso dei composti ormonali bioidentici, i cosiddetti estrogeni naturali.

CHE FARE ?

Saranno pubblicati a breve e sottoposti ad analisi i risultati di due grandi RCP sull’argomento: lo studio KEEPS e dell’Early versus Late Intervention Trial with Estradiol.  Aspettiamoci nuove cose da apprendere e, speriamo ci diano maggiori informazioni sui dosaggi più sicuri, sui limiti di sicurezza temporali del trattamento e sui rischi misurabili di tumore al seno e di accidenti trombo embolici delle diverse molecole.

Ma preme intanto sottolineare che oggi è dimostrato che la TOS, contrariamente a quanto detto e scritto da dieci anni, è un trattamento molto efficace nel trattare i sintomi della menopausa e che i dati di sicurezza appaiono rassicuranti,  forse addirittura vantaggiosi, come peraltro era stato prospettato prima dello studio Whi ( ma questo lo sapremo con sicurezza solo fra qualche mese!).

Sappiamo intanto che lo studio Whi è servito soprattutto a capire cosa NON si deve fare con la TOS : dare ormoni a dosaggi elevati, a donne che non vanno curate con la TOS: di età media elevata, con un indice di massa corporea alto, e quindi più a rischio della media della popolazione per tumori ed eventi CV.

Fondamentale è personalizzare la terapia.

Gli specialisti affrontano il tema TOS chiedendo alla donna informata: "Faccia conto che io sia il suo sarto: deve darmi almeno 3  prove per realizzare al meglio il suo nuovo vestito-trattamento".

A ciascuna va prescritto, quindi, il farmaco e la dose corretti, con aggiustamenti nel tempo: terreno ideale per il setting di medicina generale…!

A una paziente con distrofia genitale che ha superato i 60 anni prescriveremo solo ovuli a base di estrogeni, alle donne giovani a rischio per obesità o trombofilia ci orienteremo per la terapia transdermica.

Prescriveremo la TOS  o invieremo a consulenza, se non abbiamo competenza sufficiente, tutte le donne sintomatiche, che sono anche quelle a rischio maggiore di  osteoporosi  e di eventi cardiovascolari, per una loro maggiore sensibilità alla carenza di estrogeni,  oltre alle donne in menopausa precoce (spontanea o iatrogena).

La prescrizione richiede un pap test, un’ecografia, e un colloquio per capire i bisogni della donna, spiegare i vantaggi e gli effetti collaterali, chiarire gli innumerevoli dubbi. La scelta dei farmaci dipende come abbiamo visto dall’età, da una precedente isterectomia, dai fattori di rischio e dallo stile di vita della donna.

Almeno un terzo delle donne non ha bisogno di nulla.

Chi segue una terapia ormonale deve sottoporsi a valutazione annuale.

E farmaci a parte: come affrontare il brusco calo degli ormoni circolanti quando finisce il ciclo mestruale, che nella maggior parte delle donne produce vampate di calore, spesso secchezza vaginale, disfunzioni sessuali, infezioni delle vie urinarie, dolori osteoarticolari, disturbi del sonno e dell’umore?

Alcune regole vanno insegnate:

·         Smettere di fumare

·         Fare esercizio fisico tutti i giorni, basta mezz’ora di cammino a piedi.

·         Ridurre le calorie e i grassi animali. Il benessere comincia a tavola.

·         Limitare drasticamente l’alcool a non più di 200cc di vino rosso al giorno .

·         E i prodotti con isoflavoni naturali non servono a nulla. Alla fatidica domanda: meglio gli «ormoni naturali” vegetali, i famosi integratori naturali o la TOS oggi sappiamo cosa rispondere. Lo studio pubblicato su Arch Intern Med 2011 Aug 8; 171 (15) :1363-9 dirime la questione in modo lapidario: “La somministrazione giornaliera di compresse contenenti 200 mg di isoflavoni di soia per 2 anni non ha impedito la perdita ossea né i sintomi della menopausa”.