FarmaSMI News nr.12/2013

Lariam (meflochina) e rischio di reazioni avverse neuropsichiatriche gravi: una storia esemplare

Lariam® è un Farmaco di largo uso, inserito in molti protocolli per la prevenzione della malaria del viaggiatore. Meflochina è stata sviluppata da ricercatori militari (preso l’Istituto WRAIR) ed è stata disponibile a partire dal 1970, poco dopo la fine della guerra in Vietnam.  Si tratta di un analogo strutturale del chinino.  Lariam®è stata la prima impresa pubblico-privato sviluppata dal Dipartimento della Difesa statunitense insieme a una ditta farmaceutica.

Ma il percorso di ammissione all’uso umano è controverso: il WRAIR trasferì tutti i dati degli studi clinici di fase I e di fase II alla multinazionale Hoffman-LaRoche, ma alcuni affermano che i successivi studi di tollerabilità e sicurezza di fase III non siano stati adeguatamente valutati (Croft, AM (2007).  JR Soc Med 4(4):. 170-4 d )

Lascia perplessi anche  il fatto che la Food and Drug Administration  (FDA) approvi meflochina per uso profilattico solo nel 1989, mutuando la approvazione europea, allora di “manica “ più larga,  e che nell'agosto 2009, la Roche abbia improvvisamente smesso di venderla negli Stati Uniti, nonostante risulti ancora, fino a quest’anno, il terzo farmaco (ora solo equivalente) anti-malaria più prescritto in USA.

Il primo studio randomizzato e controllato fu concluso solo nel 2001: circa il 67% dei partecipanti allo studio riferì almeno un evento avverso,nel 6% venne segnalato un evento grave, che richiese una valutazione medica.

Nel 2009 una revisione  sistematica della Cochrane aveva messo ulteriormente in guardia sulla scadente tollerabilità di meflochina (Jacquerioz FA, Croft AM, Cochrane Database Syst Rev 2009; (4): CD0o06491) .

Tra molti viaggiatori, intanto, il farmaco sviluppava una aneddotica negativa: sogni vividi, strane allucinazioni, depressione, aggressività, reazioni psicotiche o paranoiche, vomito, vertigini diventano esperienze vissute frequentemente durante l'assunzione di Lariam®,  e oggetto di fitto passaparola.  Il farmaco intanto veniva implicato addirittura in numerosi processi per casi di violenza tra personale militare, e in processi per atrocità compiute da militari USA in Afghanistan … come concausa … !!!

Meflochina altera la trasmissione colinergica sinaptica attraverso un meccanismo sia postsinaptico che presinaptico.  Sul foglietto illustrativo erano già evidenziate numerose controindicazioni e copiosi effetti collaterali.

Così, con questa “strana” storia alle spalle, quasi in contemporanea, l’AIFA pubblica la sua NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE su Lariam®, mentre il 13 luglio u.s. la FDA statunitense emette per meflochina un “black box warning”, che mette in guardia circa gli effetti neurologici e psichiatrici gravi, associati all’uso del farmaco.  La “scatola nera di avvertimento” è il provvedimento estremo della FDA: significa che gli studi clinici indicano che il farmaco comporta un rischio significativo di effetti negativi molto gravi o addirittura mortali. L’analisi statistica dei dati commissionati dalla FDA indica, infatti, che i consumatori di Lariam sono esposti a una probabilità cinque volte maggiore di incorrere in problemi mentali, che possono portare fino al suicidio e che sintomi quali vertigine, confusione mentale , fino a gravi sintomi psichiatrici, possono  persistere per mesi o anche anni dopo che un paziente smette l’uso del farmaco ( che ha una emivita lunghissima…).

COMMENTO

In un contesto di viaggiatori sempre più numerosi, vacanzieri o migranti in andata (e soprattutto in rientro!) dai paesi d’origine, è indispensabile per noi medici avere riferimenti precisi: in molte ASL è attivo un servizio dedicato ai viaggiatori, così come in alcune strutture ospedaliere esiste un reparto di malattie tropicali. E’ indispensabile NON cercare di arrangiarsi, dato che i periodici bollettini OMS , la stagione e finanche la durata del viaggio modificano le indicazioni e le modalità della profilassi antimalarica nei diversi Paesi. 

Occorre quindi avere i dati del servizio o il telefono o la mail di riferimento, da consegnare ai viaggiatori, invitandoli a recarsi o a telefonare al servizio stesso, per un adeguato counseling, da programmare alcune settimane prima della partenza: a questo punto meglio se accompagniamo l’invio con da due righe di nostro pugno su carta intestata, dove segnaliamo che “la persona in viaggio ha controindicazioni all’uso di meflochina “. Per approfondimenti il sito più completo è il CDC statunitense: http://www.cdc.gov/malaria/travelers/index.html(ma al 19-08 non era ancora aggiornato sul warning della FDA ! ) .

Intanto è indispensabile leggere la Nota AIFA sulla meflochina (la nota USA dice esplicitamente che i medici sono “obbligati” a tenerne conto …!).

E finchè meflochina non si eclisserà dalle scelte dei centri di riferimento, conviene fare come il dottor Freedman, specialista in “medicina dei viaggi”, che sul New York Times, pochi giorni orsono, a commento delle decisioni della FDA, dichiarava che : “ A causa del costante aumento del numero e della severità degli effetti collaterali del Lariam®, segnalati nel corso dell'ultimo decennio, lui, nella sua pratica clinica, aveva già spostato la scelta della profilassi malarica su altri farmaci, per i suoi pazienti”.

Cosa che da subito faremo anche noi …!!!