da Farma-SMI News nr.07/2013
L’efficacia dei FANS è legata
all’inibizione dell’isoforma 2 dell’enzima ciclossigenasi (COX-2),
mentre la loro tossicità gastrointestinale è dovuta all’inibizione
dell’altra isoforma COX-1. Gli studi sulla COX-2 hanno spinto
l’industria farmaceutica a produrre FANS selettivi per quest’isoforma,
definiti coxib, supponendone una ridotta tossicità gastrointestinale. A
tale rischio, moderatamente ridotto, si è però accompa-gnato un
aumentato del rischio di eventi cardiovascolari di tipo tromoembolico.
Ma comunque tutti i FANS sono in realtà più selettivi sulla COX- 2 che
non sulla COX-1 e tutti tendono a perdere la loro selettività in maniera
dose-dipendente. In altre parole, i coxib non sono un’altra classe di
farmaci, ma sono dei FANS resi “diversi” solo per questioni di marketing
!
Da molti anni lo sappiamo: non ci sono FANS diversi o sicuri (vedi FarmaSMI N° 4).
Ma facciamo finta di niente e non ci può consolare il fatto che sono fra i farmaci più prescritti al mondo.
Le prove sono schiaccianti:
Nel 2011 un’ampia metanalisi
su 116.429 pazienti trattati, concludeva che i più pericolosi erano il
rofecoxib (rischio relativo di IMA RR 2,12 –, Vioxx® ritirato dal
mercato per tale motivo) e il lumiracoxib (RR 2,00). Alcuni studi
successivi hanno calcolato che in USA possa essersi verificato un
eccesso di 2-3 milioni di eventi miocardici, legati all’uso del Vioxx®
, negli 80 milioni di persone che sono state esposte al farmaco, con un
incremento di 80.000 morti cardiovascolari sulle 700.000\anno attese.
Ma tutti i FANS, comunque,
tranne il naproxene, aumentano la mortalità cardiovascolare rispetto al
placebo, in particolare etoricoxib (RR4,07) e diclofenac (RR 3,98).
Mel 2012 l’EMA pubblicava la terza review su tutti gli studi
disponibili riguardanti la sicurezza CV dei FANS , con alcune
indicazioni da meditare:
1. diclofenac,
etoricoxib, etodolac e indometacina hanno un rischio aumentato di
infarto del miocardio, comparabile a quello del Vioxx® !! Per il
meloxicam, l’aumento del rischio è meno evidente, mentre naprossene non
sembra aumentare il rischio d’infarto, rispetto ai controlli;
2. i risultati dei trial sono in linea con la farmacologia e il grado di selettività dei FANS per la COX2 :
- il naprossene è il meno selettivo dei tre FANS tradizionali, quindi il più gastrolesivo, ma anche il meno cardiotossico;
- il diclofenac è il più selettivo dei tre ed è quindi il meno gastrolesivo, ma il più cardiotossico;
- meno
chiari sono invece i dati sull’ibuprofene, che può essere considerato
meno gastrolesivo del naprossene e meno cardiotossico del diclofenac;
- i dati relativi ai coxib non si discostano molto da quelli del diclofenac
3. l’EMA concludeva consigliando di utilizzare i FANS più sicuri, alle dosi più basse possibili e per il minor tempo possibile.
Ma questo consiglio, dettato
dal buon senso, non considera la farmacologia intrinseca dei FANS e non
tiene conto che il rischio CV dei FANS a basse dosi, spesso dispensati
in fascia C senza obbligo di ricetta, non è stato mai studiato con
precisione. Addirittura alcuni autori affermano che, poiché la
selettività sulla COX-2 si riduce all’aumentare della dose, basse dosi
di farmaci molto selettivi per la COX-2, come diclofenac o etoricoxib,
potrebbero essere paradossalmente più cardiotossiche di dosi alte , in
particolare nei pazienti ad alto rischio !!
Una settimana fa “The Lancet”,
ha pubblicato l’ultima grande metatanalisi sull’argomento, basata su
oltre 600 trial clinici e 350.000 persone trattate, che conferma in modo
definitivo come l’uso prolungato di alcuni FANS, sia associato a un
grave aumento del rischio di infarto, ictus, insufficienza cardiaca e
morte cardiovascolare. Si stima che per ogni 1000 soggetti trattati si
contano tre infarti in più, che non si verificherebbero se i soggetti
non fossero in cura con FANS . Uno con esito fatale.
MA ci sono anche alcune novità:
· tutti
i FANS di nuova generazione celecoxib e etoricoxib, sono i più
pesantemente coinvolti, documentando così lo svantaggio teorico degli
inibitori selettivi dello enzima COX-2 , dei quali il Vioxx® resta il
paradigma;
· il
diclofenac segue a ruota con un alto tasso di eventi, così come
prevedibile dalla sua farmacologia e a conferma degli studi precedenti ;
· l’ibuprofene è molto meno sicuro di quanto millantato e si pone in posizione intermedia ;
· il
naprossene conferma la sua sicurezza. Non aumenta il rischio,
probabilmente perché ha effetti protettivi non conosciuti, che
contrastano la sua potenziale cardiotossicità. Ma resta il più
gastrolesivo.
